付小兵院士团队AM:可编程人工皮肤实现快速、无疤痕伤口修复

功能性附属物的再生对于皮肤康复至关重要，但当前现有的愈合方法由于无法有效预防破坏性疤痕的形成而一直未能成功。在本研究中，中国人民解放军总医院孙晓艳/付小兵院士、中科院化学所董原辰&清华大学刘冬生提出了一种新颖的再生导向人工皮肤（RDAS）系统，它基于合理设计的多层水凝胶，紧密模仿天然皮肤基质。通过利用DNA组件的可编程性和结构刚性，无需外源性细胞移植，RDAS能够有效最小化组织纤维化，通过准确引导伤口成纤维细胞的再生过程，实现快速无疤痕的伤口修复、皮肤功能恢复，以及多个附属物（如毛囊（HFs）、皮脂腺（SGs）和汗腺（SwGs））的成功原位再生。因此，RDAS提供了一种无细胞的抗疤痕治疗策略，用于再生性伤口愈合，从而获得更好的治疗效果。这种创新方法对于未来的临床应用和烧伤康复具有极大的潜力。该研究以题为“Programmable Artificial Skins Accomplish Antiscar Healing with Multiple Appendage Regeneration”的论文发表在《Advanced Materials》上。

RDAS由下层的VP-lipo-DNA水凝胶接触层和上层的DNA-PAAm/BIS DN水凝胶支撑层组成，能够在伤口愈合过程中编程促炎性巨噬细胞向修复表型转变，以此创建一个促进愈合的免疫微环境。该系统通过脂质体包载的VP抑制肌成纤维细胞的激活，并精确地赋予成纤维细胞再生表型。同时，RDAS作为模拟天然真皮基质的人工ECM，能够精确调控创面床上的机械属性。最终，RDAS重建了具有“篮编”图案的ECM超结构，恢复了皮肤的天然机械强度，并实现了多个皮肤附属物如毛囊、皮脂腺和汗腺的成功原位再生。这表明RDAS作为一种无需细胞移植的抗疤痕治疗策略，能够有效促进伤口的快速修复，减少疤痕形成，并恢复皮肤功能，对于改善烧伤康复和未来临床应用具有重要潜力。
图1展示了再生导向人工皮肤系统（RDAS）的制备过程及其在体内促进有益伤口愈合应用的示意图。

下图详细描述了再生导向人工皮肤（RDAS）的合成过程和特性，包括其双层结构的设计：由包载小分子药物Verteporfin（VP）的脂质体（VP-lipo）与DNA组分自组装形成的接触层，以及由双网络水凝胶（DNgel）构成的支撑层。该图展示了VP-lipo的形态和尺寸、VP-lipo-DNA水凝胶的自适应性、孔隙结构、药物分布、体外释放行为、流变学特性以及在模拟皮肤变形和损伤中的性能。研究结果表明，RDAS具有与正常皮肤相似的力学性能，能够适应不规则形状的伤口，并且通过持续释放VP，有效调节修复细胞的再生活动，减少炎症反应，抑制肌成纤维细胞的转化，从而为伤口愈合提供了一个促进再生的环境。这些特性证实了RDAS作为一种新型人工皮肤在无疤痕愈合和皮肤附属物再生方面的巨大潜力。

图3探讨了再生导向人工皮肤（RDAS）对修复细胞再生能力的促进作用，包括对成纤维细胞活性、迁移能力的影响，以及对巨噬细胞极化和炎症反应的调控效果。实验结果表明，RDAS能够显著提高成纤维细胞的生物相容性和迁移能力，同时通过抑制M1型巨噬细胞的活化并促进M2型巨噬细胞的表达，展现出抗炎特性。此外，RDAS还能有效降低TGF-β1激活的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，减少YAP蛋白的核定位，从而抑制纤维化反应，维持细胞的再生表型。这些发现证实了RDAS在促进伤口愈合、减少疤痕形成以及激活皮肤附属物再生方面具有显著的潜力，为无疤痕再生性伤口愈合提供了一种有效的治疗策略。

图4展示了RDAS（再生导向人工皮肤系统）在促进快速、无疤痕愈合以及毛发毛囊（HFs）和皮脂腺（SGs）再生方面的效果。通过在小鼠背部制造全层皮肤损伤模型并应用RDAS，研究发现与对照组和单独使用VP（verteporfin）治疗组相比，RDAS处理的伤口显示出更快的愈合速度、更少的疤痕形成以及更有效的HFs和SGs再生。特别是在第30天，RDAS组显示出新形成的HFs和SGs数量最多，形态与正常皮肤相似。此外，RDAS还通过减少疤痕相关的细胞外基质（ECM）指数，促进了ECM的重塑，为皮肤附属器的修复和再生提供了更有利的微环境。这些结果证实了RDAS在无疤痕愈合和皮肤附属器再生方面具有显著的治疗效果，能够重建受损皮肤的再生支持环境，恢复接近健康未受伤皮肤的状态。

图5通过RNA测序分析，揭示了RDAS（再生导向人工皮肤系统）处理后的伤口组织在第14天和第30天的基因表达差异，展现了其在伤口愈合中的再生转录组特征。分析结果显示，与对照组相比，RDAS处理的伤口组织中与纤维化相关的基因表达下调，而与再生相关的基因表达上调，表明RDAS显著抑制了纤维化过程，并促进了伤口的再生修复。在第30天，RDAS处理的伤口组织基因表达与正常皮肤更为接近，进一步证实了其在促进长期再生重塑和皮肤附属器（如毛囊和汗腺）功能恢复方面的作用。这些发现表明RDAS通过调节伤口微环境中的关键基因表达，促进了伤口愈合过程中的再生，从而为无疤痕的皮肤修复提供了新的治疗策略。

图6展示了RDAS（再生导向人工皮肤系统）在小鼠掌部皮肤烧伤模型中促进汗腺（SwGs）再生的能力。研究发现，与对照组、单独DNA水凝胶组和VP（verteporfin）处理组相比，RDAS治疗组的小鼠掌部伤口愈合速度更快，且在60天时组织学分析显示，RDAS组中再生的汗腺在结构和功能上与正常汗腺更为相似。免疫荧光染色结果表明，RDAS处理组中CK5、CK19、CK18和AQP5等汗腺特异性标记物的表达显著，证实了汗腺的成功再生。此外，淀粉-碘试验进一步证实了仅RDAS处理组的汗腺恢复了产生汗液的能力。这些结果表明，RDAS通过改善真皮的再生微环境，降低组织纤维化，维持细胞外基质的稳态，并平衡皮肤力学完整性，从而促进了汗腺的原位功能再生，证实了RDAS作为一种复合皮肤替代品在促进功能性皮肤附属器修复和再生方面的潜力。

该研究开发了一种新型的再生导向人工皮肤系统（RDAS），它通过模拟天然皮肤基质的结构和机械特性，并利用DNA分子的水凝胶和可控药物释放脂质体系统，有效地抑制了纤维化纤维细胞的形成，无需外源性细胞移植即可激活伤口的内在修复能力。RDAS不仅促进了快速的伤口闭合和疤痕相关细胞外基质指数的显著降低，还恢复了接近未受伤皮肤的真皮基质超微结构，并且通过调节皮肤物理化学属性，促进了多种功能性皮肤附属器如毛发毛囊、皮脂腺和汗腺的原位再生。这一创新的无细胞人工皮肤治疗方法为解决大面积皮肤缺损，如烧伤等临床挑战，提供了一种有前景的新方法，进一步推动了真正功能性皮肤再生领域的研究。

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